自2015年3月起，針對一致性評價工作，已經(jīng)發(fā)布10項(xiàng)政策性文件、7項(xiàng)指導(dǎo)原則，4項(xiàng)涉及核查的指導(dǎo)原則正在征求意見中，一致性評價的工作思路逐漸明晰。

企業(yè)參比制劑備案信息
 
截至2017年4月1日，CFDA公布參比制劑備案信息數(shù)4860條，1000余個品種（含不同規(guī)格）參與備案，一致性評價工作作為企業(yè)的一把手工程，引起企業(yè)高度重視。

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價存在的問題
 
1、評價品種確定
 
根據(jù)目前的參比制劑備案信息表，部分品種出現(xiàn)了“井噴式”的備案，比如阿莫西林膠囊備案信息116條，奧美拉唑腸溶膠囊備案信息76條，但也有部分289目錄品種尚未有備案記錄。因有品種尚未確定參比制劑或者無法獲得參比制劑等原因，可能需要選擇通過臨床有效性方式開展一致性評價工作。單就備案信息提供的數(shù)據(jù)，目前還不能預(yù)測一致性品種可能出現(xiàn)的申報數(shù)量，還有賴于政府發(fā)布相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行指導(dǎo)，比如根據(jù)企業(yè)提交的一致性評價工作計劃，發(fā)布可能出現(xiàn)的過度重復(fù)品種以及短缺品種目錄，引導(dǎo)企業(yè)篩選品種開展一致性評價。
 
在已發(fā)布的參比制劑備案信息中，可以看見不少受到FDA警告的品種（規(guī)格）以及目前有更好替代品種的藥品參與了備案。藥品研發(fā)首先應(yīng)因其具備良好的臨床價值，具備良好的安全性和有效性，建議相關(guān)部門對一致性評價品種的立項(xiàng)合理性予以指導(dǎo)。
 
2017年4月5日CFDA發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種分類指導(dǎo)意見》中指出：“國內(nèi)特有品種。由企業(yè)選擇可重新開展臨床試驗(yàn)證明其安全有效性，并參照《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》提交申請，后續(xù)審核通過后視同通過一致性評價；企業(yè)未選擇重新開展臨床試驗(yàn)的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對外公布其缺乏有效性數(shù)據(jù)，不建議使用”?！皣鴥?nèi)特有品種”概念的提出進(jìn)一步擴(kuò)大了一致性評價品種范圍，也顯示出國家對藥品品質(zhì)提升的進(jìn)一步考慮。但何為“國內(nèi)特有品種”，目前尚未有一個明確的概念，坊間認(rèn)為此類品種包括中西復(fù)方制劑、中藥提取物制劑等等，但一致性評價工作全稱為“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種”，某些“國內(nèi)特有”品種為國內(nèi)創(chuàng)新品種，甚至目前為獨(dú)家品種，這類品種是否能進(jìn)入仿制藥質(zhì)量一致性評價名單，目前尚不得而知。
 
2、以何種方式開展一致性評價
 
目前確定了參比制劑的品種，可以按照藥學(xué)對比以及BE研究方式開展一致性評價工作，但尚有很多品種處于“上看下看左看右看，不知如何是好”的猶豫期。
 
根據(jù)參比制劑備案信息，大量非289目錄品種參與了參比制劑備案，除口服固體制劑外，還有大量注射劑、吸入制劑、干混懸劑、口服液等劑型，可以看出，企業(yè)在進(jìn)行一致性評價品種篩選時，對自己的主營品種予以了高度重視。但由于目前僅發(fā)布了《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》，其他指導(dǎo)原則也是針對口服固體制劑，非口服固體制劑應(yīng)當(dāng)如何開展一致性評價，還需要進(jìn)一步完善指導(dǎo)原則。
 
在備案信息中，可以見到有很多品種擬申報成為參比制劑，尤其是非289目錄品種，申報成為參比制劑的信息數(shù)量甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于289目錄品種。但申報成為參比制劑需要進(jìn)行哪些研究，如何準(zhǔn)備申報資料以及提交申報資料，以及參比制劑的申報審評程序目前尚不明確。推薦成為參比制劑的品種同樣存在此類問題。
 
2017年3月17日以及3月20日發(fā)布的參比制劑目錄，共發(fā)布了84個品種（含不同規(guī)格）的參比制劑，相比目前有1000余品種提交了參比制劑備案信息，參比制劑的確認(rèn)工作僅完成了8.4%左右，對比前期企業(yè)提交的參比制劑備案信息和最終確定的參比制劑，企業(yè)和監(jiān)管部門此前確實(shí)存在較大分歧，參比制劑的選擇目前依然是制約一致性評價工作進(jìn)度的瓶頸。
 
2017年4月5日CFDA發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價品種分類指導(dǎo)意見》，針對原研地產(chǎn)化品種，以“經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督總局審核確定發(fā)布后，可選為參比制劑”一語帶過，在征求意見稿中，原研地產(chǎn)化品種以“上市前是否按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性評價的原則申報和審評”分為兩類進(jìn)行評價；在網(wǎng)傳版的指導(dǎo)原則中，原研地產(chǎn)化品種以“上市以來生產(chǎn)工藝是否發(fā)生改變”分為兩類進(jìn)行評價，正式稿的表述讓原研地產(chǎn)化品種的未來變得撲朔迷離。如果地產(chǎn)化品種通過審核，將成為參比制劑，那么，仿制藥企業(yè)是否需要等待地產(chǎn)化品種的審核結(jié)果再開展一致性評價？如果地產(chǎn)化品種未能通過審核，這類品種又將何去何從？該指導(dǎo)意見還指出“國內(nèi)特有品種”“可重新開展臨床試驗(yàn)證明其安全有效性”。CFDA《關(guān)于落實(shí)<國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見>有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第106號）中，針對找不到或無法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開展臨床有效性試驗(yàn)，當(dāng)時并未要求進(jìn)行安全性評價，2017年2月7日，CFDA發(fā)布的“仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價臨床有效性試驗(yàn)一般考慮”，也僅對有效性試驗(yàn)進(jìn)行了說明，這類品種如何開展安全性評價，還有待企業(yè)進(jìn)一步探討，指導(dǎo)原則進(jìn)一步完善。
 
3、資金支持
 
隨著一致性評價工作的開展，企業(yè)逐漸認(rèn)識到，單個品種一致性評價的費(fèi)用也許遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過當(dāng)初500萬人民幣的預(yù)計，僅就參比制劑一項(xiàng)，購買費(fèi)用平均在2萬美元左右，恩替卡韋、阿德福韋等品種的參比制劑購買費(fèi)用更是高達(dá)令人咋舌的15萬美元左右。隨著大家對藥學(xué)研究的不斷認(rèn)識，很多企業(yè)認(rèn)識到，一致性評價藥學(xué)研究的難點(diǎn)之一將在中試-大生產(chǎn)轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)，需要進(jìn)行多批次乃至數(shù)十批大生產(chǎn)研究，以保證上市后生產(chǎn)過程的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量可控性。企業(yè)將面臨較大額的原輔料支出，以阿莫西林膠囊為例，完成三批次大生產(chǎn)研究，原料成本約為90萬人民幣。BE（生物等效性）費(fèi)用是一致性評價中最大額的支出，2016年初，500萬元人民幣的BE費(fèi)用被視為天價，但隨著大家對BE試驗(yàn)的不斷認(rèn)識，單次BE費(fèi)用在300萬-500萬逐漸被視為合理。但是，根據(jù)目前已知的情況，BE一次通過的案例并不多見，前美國FDA高級審評官魏曉雄指出：國際BE平均一次通過率只有48%，改良之后通過率仍然只有50%，即使再做第三次還是會有一些不通過。多次BE試驗(yàn)將大幅度增加企業(yè)一致性評價的研發(fā)支出，大部分需要通過BE試驗(yàn)完成一致性評價的品種，單個品種的費(fèi)用預(yù)算將達(dá)1000萬以上。
 
為鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作，部分地方財政出臺了一系列資金支持辦法，對完成一致性評價的品種，進(jìn)行10萬-400萬左右的獎勵，但相比一致性評價所需的高昂研發(fā)費(fèi)用，政府的資金支持尚不足以解其燃眉之急。除了大牛公司自籌資金開展多品種一致性評價外，部分中小企業(yè)可能需要引入風(fēng)投、CRO技術(shù)入股等方式開展一致性評價工作。
 
4、時限問題
 
時限一直是大家擔(dān)心和熱議的問題。2018及2021大限在很大程度上調(diào)動了一致性評價參與人員的積極性，也大幅度提高了一致性評價的效率。但鑒于此項(xiàng)工作的種種難度，一致性評價的時限也產(chǎn)生了一些負(fù)面效應(yīng)，比如現(xiàn)階段，隨著備案信息的公示，289目錄內(nèi)出現(xiàn)了部分品種尚未備案的品種，部分企業(yè)在考慮是否啟動這類品種研究時，往往會顧忌離2018年底僅有20余月時間，完成整個項(xiàng)目研究幾乎是一項(xiàng)不可能的任務(wù)。同時，已開展一致性評價的品種，如果不能一次性通過BE，在2018年底前也極有可能無法完成一致性評價工作。
 
小結(jié)
 
我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作是一項(xiàng)涉及眾多企業(yè)的和眾多品種的浩大工程，其艱難及復(fù)雜程度是空前的，研發(fā)知識薄弱及研發(fā)環(huán)境缺失等都使得這項(xiàng)工作困難重重?？上驳氖?，我們看到一致性評價工作一直在穩(wěn)步推進(jìn)中，這項(xiàng)工作中存在的諸多問題，有待于政企積極協(xié)作共同解決。